Temat: OC czy LOCF, która metoda jest bardziej wiarygodna w...
Obie metody są powszechnie stosowane, co nie znaczy, że są godne zaufania. Są po prostu "uświęcone tradycją", ale są są także inne opcje - BOCF (przenosi się baseline), WOCF (przenosi się najgorsza), modele mieszane dla powtarzanych pomiarów (MMRM), wielokrotnej imputacji (MI) czy ostatniej obserwacji (LO) albo uzupełnianie regresyjne (mało użyteczne, jeśli pacjent wypada na początku triala). MMRM jest zalecane z uwagi na "lżejsze założenia", ale nadal nie jest panaceum.
Wydaje się, że najrzetelniejsza będzie analiza dla grupy "completersów" (per protocol), z której definicji wynika, że będziemy badać jedynie OC (kompletny follow-up), ale wtedy może się okazać,
że liczny zbiór pacjentów (intent to treat), w którym zawarta jest znakomita większość pomiarów większości interesujących nas parametrów zawęzimy do mało licznej próby, a wtedy wzrosną błędy standardowe i trudniej będzie cokolwiek udowodnić na zadanym poziomie istotności. Jest także inny, nie mniej ważny problem, ale o nim dalej.
Z drugiej strony - jeśli pacjenci byli wyłączani (przez badaczy albo z przyczyn naturalnych) z badania i badamy OC, to może się okazać, zachodziło to wg pewnego wzorca, że zachodziła pewna prawidłowość i np. że pewna grupa pacjentłów wypadła po 2 epizodzie, kolejna po 4. itd. To sprawia, że mamy do przebadania nie jedną, ale kilka grup pacjentów.
Co do LOCF, to czyni ona dwa ważne założenia:
1. "wypadanie" pajentów jest kompletnie losowe (missing completely at random - MCAR), nie wskazuje na żadną prawidłowość, np. że wypadają jedynie pacjenci z niskim stężeniem hemoglobiny. Przy okazji - właśnie to założenie sprawia, że w badaniach klinicznych zaleca się odchodzenie od LOCF i OC na rzecz metod, które wymagają słabszego założenia - "wypadanie pacjentów jest losowe" (czyli może się zdarzyć, że będzie jakaś prawidłowość), jak wspomniane modele mieszane,
2. odpowiedź organizmu nie zmienia się w trakcie kolejnych etapów terapii. A to wcale nie musi być prawdą. Jeśli odpowiedź organizmu ma charakter opisany krzywą logistyczną, a podawane leki, stosowane terapie nie wychodzą poza "w-przybliżeniu-liniową" (a więc środkową) część tej krzywej, to OK, można spróbować przyjać takie założenie.
Ale nie musiało tak być, gdyż np.:
1. w zakresie terapii poruszamy się po całej krzywej odpowiedzi (odpowiedź nielinearna w całej dziedzinie),
2. w trakcie terapii pacjentowi zmieniano dawkę (wbrew protokołowi, ale leku z uwagi na jego stan zdrowia było to konieczne), co pociągnęło za sobą zmienną odpowiedź na terapię (i to z efektem przenoszenia),
3. pomimo stałych warunków terapii odpowiedź pacjenta na terapię zmieniała się ("załamanie" stanu zdrowia pacjenta)
I wtedy, stosując LOCF, popełniamy błąd. Niekoniecznie jednak musi to oznaczać coś złego dla wszystkich (pacjenta jak i sponsora).
LOCF ma tendencję do zaniżania efektu. Spróbujmy to wziać "na chłopski rozum". Jeśli pacjent wypadnie nam na początku programu, to do samego końca będziemy uzupełniać luki początkową wartością. Załóżmy, że byli to pacjenci z niedokrwistością, u których pobudzaliśmy erytropezę np. darbepoetyną alfa. Wejściowe stężenie hemoglobiny było zapewne niskie - i takie już pozostanie do samego końca. Jeśli odsetek takich pacjentów był duży, to łatwo przewidzieć, że "pociągną za sobą" efekty pacjentów "completersów" (lub mających większość etapów follow-upu). To "pociągnięcie" może być w górę lub w dół, zależnie od tego, czy wartość jakiegoś parametru klinicznego "podnosimy" czy "zbijamy".
Warto wspomnieć, że jeśli wnioskowanie dotyczy zmian między grupą kontrolną a grupami z wdrożną terapią, to interesują nas różnice nie wewnątrz grup, a między grupami. Ale oczywiście także wtedy obciążenie będzie miało znaczenie, a to dlatego, że zarówno kierunek (niedoszacowanie/ przeszacowanie) jak i wielkość tego obciążenia zależą od wzajemnego obciążenia między grupą kontrolną a pomiarowymi. Po prostu obciążenie wynikające z zastosowania tych metod tak czy inaczej będzie się przenosić na końcowy efekt analizy. Ważne będzie, czy badamy zjawisko polepszania się stanu pacjenta, czy pogarszania. Często złożoność warunków jest taka, że trudno przewidzieć jak się zachowa LOCF.
Z kolei OC może ten efekt zawyżać. Jeśli mamy pacjentów z kiepską odpowiedzią, to jest prawdopdobne, że w końcu wypadną z badania. Np. zostaną, decyzją lekarza, poddani innej terapii, nastąpi zaprzestanie terapii w efekcie anormalnej odpowiedzi organizmu (np. wstrząs) bądź nastąpi zejście. A wtedy w badaniu zostaną nam ci pacjenci, którzy mieli dobrą odpowiedź organizmu, bo pacjenci z gorszą odpowiedzią już wypadli i nie "ściągają w dół" ich efektów.
Na podumowanie warto wspomnieć, że np. FDA preferuje LOCF jako bardziej konserwatywne niż OC (co jest bezpieczniejsze dla pacjenta, ale może nie leżeć w interesie producenta leku, który wyłożył środki na badania), ale zdecydowanie odradza bezkrytyczne stosowanie jako panaceum. LOCF jest powszechnie stosowana, ale nie powinno to być wyznacznikiem jej jakości.
Może się okazać, że recenzenci i badacze nie skrzywią się na nią z uwagi na jej powszechność, zawsze warto jednak zaproponować "odporniejsze" metody. Z tych dwóch - wybrałbym bardziej konserwatywną.
Adrian Olszewski edytował(a) ten post dnia 18.07.12 o godzinie 14:17
пропозиції роботи
